7,8-二羟基黄酮

7,8-二羟基黄酮（7,8-DHF）是一种合成黄酮类化合物，可以到达大脑并激活促进神经元生长的受体（TrkB）。一些动物证据表明，7,8-DHF可能具有一些认知和运动益处，并且可能是益智性的，但迄今为止还没有人类证据证明这些声称。

当TrkB受体被激活时，神经元往往会经历生长和保护作用。这种生长往往会影响神经元的树突，这些树突伸展到突触中以与后续神经元进行交流，7,8-DHF已经显示出促进这些树突生长到突触中的能力，以帮助恢复动物神经元之间的通信。

在其他健康受试者中可能会使用这种类黄酮，但在认知不适的啮齿动物中观察到的认知益处可能与健康受试者无关。支持其在健康啮齿动物的认知增强中的益处的证据是混合的，并且目前缺乏人类证据。

由于7,8-DHF是一种简单有效的TrkB激活剂，可以穿过血脑屏障，因此可能会继续研究其认知效应。

7,8-二羟基黄酮（7,8-DHF）是一种黄酮类化合物，由于筛选研究，最近已逐渐认识到具有类似于脑源性神经营养因子（BDNF）的神经营养特性的小分子。在该研究中，发现7,8-DHF是BDNF信号传导途径的有效激活剂，在体外预防神经元细胞凋亡并且在小鼠模型中显示出有效的神经保护作用。7,8-DHF的神经营养特性高度依赖于分子的7,8-儿茶酚片段。

7,8-DHF是首次发现的黄酮类化合物，试图在体外发现具有与BDNF相似性质的小神经营养分子。对培养细胞和小鼠的研究表明它可能具有有效的保护作用。

7,8-DHF最为人所知是作为原肌球蛋白相关激酶B（TrkB）受体的直接配体，最初在筛选研究中发现了适合激活该受体的小分子。随后的研究将这种化合物用于许多“概念证明”研究，显示其对动物模型中各种认知测量的影响。TrkB通常被称为脑源性神经营养因子（BDNF）的肽激活，并在激活后促进神经元的存活和生长。7,8-DHF可以高效力模拟这些作用（DNF的Kd为1 nM，而7,8-DHF的CD n为320 nM），也可通过结合并激活TrkB。值得注意的是，7,8-DHF在动物模型中注射到外周时也能够穿过血脑屏障，这是BDNF本身无法做到的。

7,8-DHF具有有效的神经营养作用，其模拟内源性神经肽BDNF，也结合并激活TrkB受体。

原肌球蛋白相关激酶B（TrkB）是一种对神经生长因子有反应的受体，称为脑源性神经营养因子（BDNF），在激活后可促进神经元的生长和保护。TrkA是一种响应神经生长因子（NGF）的类似受体。

众所周知，黄酮类化合物以促进生长的方式与神经元相互作用。特别是7,8-二羟基黄酮（7,8-DHF）已显示出对细胞凋亡的保护作用，EC50为35nM，其相对于黄酮类儿茶素（100nM）、松脂素（100nM）和香叶木素（500nM）的效力更大。这是次要的TrkB激活，没有激活TrkA，并且不需要BDNF。在体外测试时，活化程度与BDNF相当。

7,8-二羟基黄酮选择性地作用于TrkB受体并模拟BDNF，保护神经元免受毒性损伤和促进生长。当注射到外周或口服摄入时似乎是有效的。小鼠研究表明，它可能对正常状态与患病状态的TrkB受体水平产生不同的影响。在体外测试时，500nM的7,8-DHF在三天内促进树突分支和突触形成，使树突长度，突触大小和密度增加约50％。已知BDNF（通过激活TrkB）促进薄脊柱密度树突的生长，已经在患病小鼠体内观察到。轴突末端的总数可能不会因7,8-DHF而增加，而只是树突的密度。

在东莨菪碱诱导的阿尔茨海默氏症模型中进行测试时，注意到7,8-DHF（1 mg / kg）的注射可以将野外兴奋性突触后电位（fEPSP）恢复到对照水平，表明突触传递的恢复。在阿尔茨海默病的转基因模型中，其中海马细胞被选择性地破坏（CaM/Tet-DTA小鼠），7,8-DHF对5mg/kg注射显示出突触密度的恢复作用。7,8-DHF也被注意到促进切割的外周神经和运动神经元的再生，体外（500nM）继发于作用于TrkB。

已经注意到TrkB受体的激活促进神经元树突的生长。在阿尔茨海默氏症的小鼠模型中，已显示7,8-DHF注射通过增加的树突形成来改善突触密度。然而，7,8-DHF似乎不影响认知健康小鼠的突触密度，这表明它可能仅在预先存在损伤的情况下加强突触重塑。

已经注意到在PC12细胞中孵育7,8-DHF可赋予对氧化应激物（6-OHDA）的保护作用，尽管这些细胞通常不表达TrkB受体（尽管它们可被转染以稳定表达它），在缺乏TrkB受体（HT-22）的另一种细胞系中，体现出对谷氨酸诱导的氧化反应的保护作用。

急性口服预装7,8-DHF（小鼠30mg/kg），甲基苯丙胺诱导的神经毒性降低，低剂量10mg/kg对亚慢性甲基苯丙胺暴露有效。这些保护作用与较少的巴胺转运蛋白减少和较少的行为异常有关，其依赖于TrkB受体。

7,8-二羟基黄酮（7,8-DHF）看起来在神经元水平上对各种氧化应激反应具有保护作用，并且当它的TrkB活化保护神经元时，似乎有另一种抗氧化机制，它允许没有这种受体的细胞仍然能够得到保护。

在新生儿缺氧造成的局部脑缺血后不久给予7,8-DHF（中风的模型），随后在新生儿中注射5mg/kg，已经注意到仅在雌性小鼠中发挥保护作用，其表现出较少的认知缺陷和相对于缺氧控制的白质损害。在其他研究中直接给予BDNF也有类似的效果。

在大脑中动脉闭塞后5mg/kg注射7,8-DHF和缺血/再灌注损伤后，成年小鼠也观察到类似的认知损伤保护作用，并影响两性。

在中度撞击伤害之前，用7,8-DHF预处理也观察到海马细胞对啮齿动物的保护作用。伤后24小时见到保护作用。

在受到固定应激的大鼠中，与应激对照相比，在应激物前2小时皮下注射5mg/kg 7,8-DHF能够在一天后防止记忆改变；然而，7,8-DHF并未改善无应激大鼠的表现。固定化前7,8-DHF的这种益处已在小鼠的其他地方注意到，并且在固定后15天给予它（为了评估恐惧消退，已知其涉及BDNF），它似乎有助于恐惧灭绝。

发现涉及社交失败的抑郁症的小鼠模型通过10mg/kg腹膜内注射7,8-DHF而减轻。具体而言，强制游泳试验和尾部悬吊试验相对于载体注射以7,8-DHF，能够改善至与10mg/kg氯胺酮注射相似的程度。蔗糖偏好也得到改善，尽管程度低于氯胺酮。此外，7,8-DHF注射的效果在注射后6天消失，而注射氯胺酮的小鼠能够保持其改善。

当在固定应激的情况下进行测试时，5mg/kg注射（腹膜内或皮下注射）看起来赋予大鼠抗遗忘特性，在应激源之前单次给药或在四周内每日注射有效。

据报道，对于健康老年啮齿动物，用5mg/kg 7,8-DHF注射对恐惧学习有认知益处，这被认为与BDNF信号传导（通过TrkB）本身有助于保持衰老过程中的认知有关。拯救突触可塑性的缺陷。

在应激诱导的健忘症年龄相关的认知衰退的啮齿动物模型中，已知TrkB的激活是治疗性的，并且7,8-DHF的施用模仿了该受体激活所见的益处。

立即或在学习试验后3小时向大鼠注射7,8-DHF（0.3-3mg/kg；0.1mg/kg无效），看起来在一天后测试时增强物体识别，0.3-1mg/kg表现与3mg/kg几乎同样有效，但后者稍微更有效；这在健康小鼠和阿尔茨海默病的转基因模型中以0.1mg/kg复现。

通过在肥胖小鼠的饮用水中施用0.16mg/mL 7,8-DHF 20周来测试（所述肥胖小鼠正喂食高脂肪饮食），结果发现，7,8-DHF通过肌肉TrkB依赖性机制减弱了雌性而非雄性小鼠的饮食诱导的体重增加，因为7,8-DHF对缺乏这种特异性受体的小鼠没有这种影响。

一项研究发现，10-40μM的7,8-DHF能够以剂量依赖的方式在体外诱导两种口腔鳞状细胞癌细胞的细胞周期阻滞和凋亡。

在阿尔茨海默病的小鼠模型中，4周内慢性口服摄入7,8-DHF（估计5 mg / kg）可以阻止Aβ沉积而不影响Aβ水平，这表明TrkB激活可能特异性地拮抗淀粉样蛋白斑形成。此外，在东莨菪碱治疗大鼠之前，7,8-DHF减少了Aβ沉积、氧化应激和突触功能障碍，同时保留了认知功能。与后一项小鼠研究一样，7,8-DHF以依赖于TrkB活化的方式预防阿尔茨海默病样病理性功能障碍。

已显示7,8-DHF通过TrkB活化减少阿尔茨海默氏病动物模型中淀粉样蛋白斑形成。向阿尔茨海默病的转基因小鼠模型单次注射7,8-DHF看起来赋予物体识别相似的急性学习益处，类似于给予相同腹膜内剂量的健康小鼠。

7,8-二羟基黄酮已被证明可以减少氧化应激和淀粉样蛋白生成，同时保持多种啮齿动物阿尔茨海默病模型的认知功能。

通过腹膜内注射5mg/kg 7,8-DHF部分改善通过注射增加剂量的四周MPTP化学物质产生的帕金森病小鼠模型。具体而言，小鼠的运动功能得到改善，酪眼羟化酶功能在背外侧纹状体中得以保留，即使通过MPTP治疗开始治疗两周，这表明7,8-DHF治疗不仅可以改善症状，而且可以改善疾病——帕金森氏症。酪氨酸羟化酶是将酪氨酸转化为L-DOPA的酶，这种酶的还原是帕金森病发展的关键步骤。

将7,8-DHF腹膜内给予肌萎缩侧索硬化症（ALS）的动物模型看起来赋予运动益处，这被认为与脊髓神经元的树突棘的保存有关。

在小鼠膈肌中，7,8-DHF孵育（10μM）已经注意到神经肌肉传递的增加，这可能与ALS有关，其中导致死亡的主要原因是呼吸衰竭。

初步动物证据表明7,8-DHF可能具有ALS的治疗潜力，尽管迄今尚未进行人体研究。

在精神分裂症大鼠中每天腹膜内施用5mg/kg 7,8-DHF两周似乎赋予认知益处，包括增加的空间学习。这显示通过TrkB激活发生，也促进海马突触可塑性。

已知神经营养因子（如BDNF和NT-4）参与肌肉收缩，其中配体激活的TrkB与突触前毒蕈碱受体相互作用，促进运动神经元中乙酰胆碱的释放。由于神经肌肉传导率增加，10μM 7,8-DHF使分离的小鼠细胞肌肉（隔膜）的神经肌肉传递增强（32％）。然而，7,8-DHF并未影响膈肌的等长收缩和疲劳特性。

已知脑源性神经营养因子（BDNF）对其受体TrkB的作用可增强胆碱能传递。这种作用在膈肌和肠肌细胞中被7,8-DHF模仿。当TrkB被肠道肌肉细胞中的7,8-DHF激活时，胆碱能激动剂诱导的收缩以PLC依赖性方式增强。

在Rett综合征（Mecp2-null小鼠）的转基因小鼠模型中，相对于健康对照，其BDNF表达降低，BDNF浓度正常化和口服7,8-DHF（80mg/L饮用水；来自每日2-3 mL饮用水的8-12mg/kg）似乎部分有益于身体（跑轮和呼吸模式）和神经元（海马体大小）的症状。

7,8-DHF的口服摄入减轻了小鼠模型中Rhett综合征的一些迹象。