胍丁胺

胍丁胺是L-精氨酸的代谢物。它显示了缓解神经性疼痛和药物成瘾的希望，并显示出一些防止中风和有益于认知健康的潜力。

初步研究表明，胍丁胺可用于治疗神经性疼痛和药物成瘾。它还可以保护大脑免受毒素和中风的伤害。

注意到代谢综合征患者血浆胍丁胺水平（独立于补充）显著降低（减少3.7％），并且在精神分裂症和抑郁症中均显著升高。

酒精戒断的症状，如湿狗抖动/震颤和焦虑，可用胍丁胺麻醉剂减毒。尽管其机制尚不清楚，但它被认为与NMDA受体拮抗作用有关，因为已知多胺在酒精戒断期间以神经毒性方式激活NDMA受体，并且胍丁胺是一种确定的抑制剂。

已知胍丁胺能抑制一氧化氮合酶（NOS）酶，可分化调节中风（iNOS似乎与过量的一氧化氮产生有关，并造成伤害，而eNOS则通过血管扩张起保护作用；nNOS也有一点神经毒性），人们认为这是胍丁胺预防中风的目标之一。由于它对iNOS（220μM）的抑制能力是eNOS（7500μM）的34倍，并且已经注意到，中风后NOS酶含量的典型变化（iNOS的增加和eNOS的急性抑制）随着胍丁胺预处理而减弱，iNOS分别降低了13.35%（6小时）和46.30%（24小时），并在4天内完全达到正常值。

已注意到胍丁胺（100mg / kg）可减弱实验性卒中期间水通道蛋白4的表达增加，并可能继发于使中风导致的脑水肿几乎正常化。

胍丁胺看起来可以保护细胞免受缺血/缺氧死亡，这可能是由于增加NF-kB的活性，然后增加存活蛋白。

在尾部悬吊试验中也观察到抗抑郁作用，口服40-80mg / kg与10mg / kg丙咪嗪具有相似的效力。

已注意到，胍丁胺具有中等剂量的抗抑郁作用，并且这些抗抑郁作用已经在口服大鼠摄入后得到证实。这种效力似乎与参比药物丙咪嗪相当或比其弱。大鼠10-40mg / kg的估计人类剂量为1.6-6.4mg / kg。

胍丁胺的抗抑郁作用似乎是通过增加其他药物的效力来达到的。虽然胍丁胺本身不能抑制钾通道，但它（以某种方式）增加了其他药物抑制钾通道的能力，这增加了它们的抗抑郁作用。这种协同作用要求通过5-羟色胺受体的信号传导被保留下来（活性分子可能通过该信号传递）并且通过α2A受体的信号传导得以保留（胍丁胺可能通过信号）。

一项针对患有抑郁症（严重抑郁障碍和单相/双相性区别）并且没有抗抑郁药耐受性的人群，在没有任何其他药物的情况下口服2-3g胍丁胺的初步研究指出，三名受试者都报告了抑郁症的缓解，其中没有被PCPA给药所逆转，表明类似于动物研究，胍丁胺的抗抑郁作用与血清素无关。

顺便提一下，从胍丁胺形成记忆获益的任务是那些大脑区域在学习过程中通常会看到胍丁胺脉冲的任务。这包括鼻周皮层和海马（置换物体识别）和前额叶皮层（行为学习），而轨迹回肠已知对胍丁胺补充作出反应，并与抑制性回避任务相关。用胍丁胺看到的好处似乎既是任务又是延迟依赖，并假设与更复杂而不是简单化的任务相关联。

胍丁胺看起来增加了对胍丁胺敏感的大脑区域的认知，或者已知当激活时高浓度地将胍丁胺释放到突触中。这种胍丁胺能够有益于抑制性回避任务、移位物体识别和行为学习；但它似乎不影响空间学习，并且可能对情境恐惧条件反射（学习避免或恐惧负面刺激）。这可能是一个钟形曲线效应，而高剂量不是更好的。

在多种刺激（PTZ和MES）后，胍基丁胺似乎对啮齿动物有抑制癫痫发作的作用，并且已经证实在急性口服给药的15-360分钟内发生在大鼠中；估计的人体当量为5mg / kg。

胍基丁胺还显示出抗β-淀粉样蛋白色素沉着，以及对MPTP毒素、东莨菪碱和炎症（使用脂多糖引起炎症）引起的记忆障碍的保护作用。

胍丁胺似乎能够保护大脑免受研究毒素的影响，这些毒素会导致遗忘症和对记忆形成可能呈阴性的疾病（炎症和血糖升高）。

胍基丁胺可以在糖尿病动物中急剧降低血糖，并且这可能是由于选择性处置葡萄糖进入肌肉而不是由于β-内啡肽增加引起的脂肪。需要更多的研究来评估口服补充剂是否确实存在这种作用。

在体外，胍丁胺能够保护视网膜神经节细胞免受细胞凋亡，注意到局部应用胍丁胺（减少55.44％细胞死亡，使细胞死亡率下降到18.65％），这似乎与眼内压降低有关。这种保护作用似乎也延伸到缺血性眼损伤。

胍丁胺结合NMDA受体的两个位点（两者都不结合谷氨酸）并起到非竞争性抑制剂的作用。它可以竞争性地抑制多胺激活受体，并且NMDA受体的抑制不会扩展到其他两种谷氨酸能受体（AMPA和红藻氨酸盐）。由于胍丁胺作为NMDA抑制剂的作用，它显示出对谷氨酸兴奋毒性的保护作用（细胞毒性降低19-51％，10-1000μM），并对NMDA兴奋毒性具有相似的效力（在1000μM时为46％）。

已发现较低浓度的胍丁胺（1-10μM胍丁胺）具有生物活性，减弱了谷氨酸兴奋性毒性过程中儿茶酚胺的减少。

体外1000μM的这些保护作用与1,000μM地昔帕明和20μMMK-801相当。

胍丁胺似乎与阿片类药物如吗啡或芬太尼具有协同作用，可防止其耐受性并可能降低其成瘾潜力。胍丁胺看起来对这种效果非常有效。

胍丁胺似乎能够以类似于抑郁症减少的剂量减少焦虑，尽管有胍丁胺可证明的钟形曲线，并且剂量的两倍没有抗焦虑作用。最大疗效的总体抗焦虑作用小于或与参比药物安定（Valium）相当。

当单独使用时，胍丁胺看起来可以减少10-40mg / kg口服摄入的强迫游泳试验中的不动时间（人类当量为1.6-6.4mg / kg），其他研究中已经确认5-40mg / kg 或10mg / kg口服摄入和各种剂量的注射剂（0.01-100mg / kg之间；效果在10-50mg / kg范围内）。对于使用活性对照的研究，发现胍丁胺（50mg / kg）的效果略低于15mg / kg丙咪嗪或10-100mg / kg均相当于30mg / kg丙咪嗪。

已知胍丁胺在海马体中高水平储存，特别是CA1锥体神经元。它被认为通过突触Ca2 +依赖的胞吐过程与谷氨酸囊泡共同释放，并且（神经元的）突触中的胍丁胺水平随着海马动作电位（神经元激活）和学习过程（大鼠水迷宫测试中60-85％）而增加；虽然报道了更高的增加（210-573％），但只能维持85-95分钟。

胍丁胺在神经递质中的作用与记忆形成有关。在学习任务期间，海马、前额叶皮质、辐射层和鼻周皮质中的胍丁胺升高，并且它似乎是谷氨酸能信号传导的负调节物，其谷氨酸被核心化（NMDA受体拮抗作用也可能在这里涉及）。

在戊四氮（PTZ）诱导癫痫发作之前，较低剂量的胍丁胺（5-40mg / kg；癫痫发作前30-45分钟10-20mg / kg的最大疗效）已被证明具有抗惊厥作用。通过育亨宾和一氧化氮诱导，但增加了NOS抑制剂L-NAME。

在患有糖尿病毒素链脲佐菌素诱导的记忆缺陷的小鼠中，低剂量胍丁胺（5-10mg / kg注射）30天能够降低血糖并改善记忆，尽管记忆改善效果独立于I2（咪唑啉）受体，这是葡萄糖减少所必需的（暗示两种独立的机制）。

老年大鼠每天注射胍丁胺（40mg / kg），持续4-6周，似乎使齿状回和前额皮质中NOS活性增加，而不影响eNOS或nNOS蛋白含量（也未受衰老过程的显著影响），这与上述理论相吻合，因为已知胍丁胺可以在此剂量下纠正与年龄相关的行为障碍。

胍丁胺是一种血管舒张剂，10μM可增加内皮细胞中一氧化氮的产生，并可增加细胞中的cGMP浓度（一氧化氮作用于其受体的正常结果）。

在麻醉大鼠中，注射胍丁胺看起来可以降低血压。

初步证据表明肾小球滤过率增加，这可能是一种肾脏保护作用。其可能与作用于兰尼碱受体的相对新颖的机制有关。